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关于抗β2糖蛋白I结构域1抗体，你需要知道的...


抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，其主要特征是反复出现动脉和/或静脉血栓，病态妊娠及持续存在抗磷脂抗体阳性。APS临床表现多样，可累及全身多个器官和系统，基于3种aPLs，包括抗心磷脂抗体（aCL）IgG或IgM，抗β2糖蛋白I抗体（aβ2GPI）IgG或IgM，狼疮抗凝物（LA）建立的诊断标准并不能满足临床实践的需要，特别是无法解释血清阴性APS(SNAPS)，即临床表现高度提示APS，但标准aPLs持续阴性的现象[1]。随着对APS发病机制的深入理解和检测技术的迅猛发展，多种新型aPLs被发现（图1），这些抗体尚未纳入APS诊断标准中，但它们在诊断SNAPS患者中具有重要作用，被称为非标准aPLs。


β2糖蛋白I结构域I（β2GPI-DI）是β2GPI的5个结构域（DI-DV）中最重要的致病结构域，也是与APS相关最主要的靶位点[2]。抗β2糖蛋白I结构域1（aβ2GPI-DI）抗体是非标准aPLs的一种，其在APS诊疗中的临床意义已逐渐被认可，并运用在了APS相关疾病的临床诊疗中。《抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识（2019年）》[3]、《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识（2020年）》[4]、《自然流产诊治中国专家共识（2020年）》[5]均提到了检测aβ2GPI-DI抗体的重要临床意义。

图1 APS的诊断指标[6]



检测aβ2GPI-DI等非标准aPLs有助于提高诊断APS的能力，发现易漏诊、误诊的SNAPS患者或标准外表现的APS患者，便于后续的治疗管理、疾病预后和评估（图2）。

图2 aβ2GPI-DI抗体的主要临床意义


诊断SNAPS


在中国SNAPS队列中，有多达60.9%患者可被至少1种非标准aPLs检出，其中aβ2GPI-DI IgG是妊娠发病率的最重要的危险因素[1]。


诊断标准外表现的APS


一项中国大型APS队列研究显示，32.5%的患者aβ2GPI-DI IgG呈阳性，占aβ2GPI IgG阳性患者的77.5%。其中，96.4%的aβ2GPI-DI IgG阳性患者同时存在标准aPLs的三重阳性（LA+、aCL+、aβ2GPI+）。特别是，aβ2GPI-DI IgG的阳性率和滴度在有标准外表现的患者中显著较高，尤其是在血小板减少症和APS肾病方面，在随访过程中aβ2GPI-DI IgG患者也表现出了更多的标准外事件[7]。


提高诊断APS的能力


与标准aPLs相比，aβ2GPI-DI IgG抗体诊断APS的特异性高于aCL IgG或aβ2GPI IgG（100%、93%和96%），敏感性与两者相似（61%、65% 和63%）[8]。此外，对于诊断APS，aβ2GPI-DI IgG抗体和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原（aPS/PT）IgG/IgM进行联合检测将大大提高阳性预测值，能够在自身免疫性疾病队列中识别血栓高风险的APS患者[8]。


预测APS患者血栓形成和产科并发症的风险


在中国APS队列中发现，aβ2GPI-DI IgG抗体是血栓性APS和产科APS的强危险因素，在妊娠晚期发病（≥10周）和血栓性APS患者中的检出率和滴度均高于妊娠早期发病（<10周）患者[9]。
特别是在在血栓形成方面，一项国际多中心研究显示[10]，83%的aβ2GPI-DI阳性的APS患者有血栓形成史，显著高于aβ2GPI-DI阴性的APS患者（58%），且aβ2GPI-DI阳性发生血栓的风险比值比为3.5。此外，aβ2GPI-DI水平与的动态变化与新发血栓相关，且会随着羟氯喹（免疫调节药物）的治疗而下降[11]。


诊断儿科APS


在儿科领域，79%的儿童APS患者至少有一种中度至高滴度的非标准aPLs，其中aβ2GPI-DI IgG抗体与静脉血栓形成、非血栓性表现（如血小板减少）显著相关[12]。



化学发光法（CLIA）检测aPLs具有较高的敏感性和特异性，能实现实验操作简单、快速、自动化、急诊模式进样、定量检测及变异系数小等。近日，亚辉龙自研的CLIA法aβ2GPI-DI IgG抗体测定试剂盒获得注册证，拉开了亚辉龙非标准aPLs检测产品的序幕。
近年来，亚辉龙与国内众多知名科研和医疗机构开展了多项多领域、多学科、多维度的学术合作。其中，与全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会合作启动了中国育龄期女性科研创新项目，由北医三院、上海仁济、武大人民分别牵头多中心研究，探讨aβ2GPI-DI等非标准aPLs和标准aPLs在产科APS诊疗中的临床价值。未来，亚辉龙将继续完善aPLs检测菜单，为临床APS诊疗提供更多优质选择。




参考文献

[1] Liu T, Gu J, Wan L, et al. "Non-criteria" antiphospholipid antibodies add value to antiphospholipid syndrome diagnoses in a large Chinese cohort. Arthritis Res Ther. 2020 Feb 21;22(1):33. doi: 10.1186/s13075-020-2131-4.
[2] de Laat B, Derksen RH, van Lummel M, et al. Pathogenic anti-beta2-glycoprotein I antibodies recognize domain I of beta2-glycoprotein I only after a conformational change. Blood. 2006 Mar 1;107(5):1916-24. doi: 10.1182/blood-2005-05-1943.
[3] 中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会，国家风湿病数据中心，国家免疫疾病临床医学研究中心. 抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识. 中华内科杂志，2019，58(07):496-500. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.07.003
[4] 中华医学会围产医学分会. 产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识. 中华围产医学杂志，2020，23(08):517-522. DOI:10.3760/cma.j.cn113903-20200402-00299
[5] 自然流产诊治中国专家共识(2020年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(11):1082-1090.DOI:10.19538/j.fk2020110113.
[6] Bradacova P, Slavik L, Ulehlova J, et al. Current Promising Biomarkers and Methods in the Diagnostics of Antiphospholipid Syndrome: A Review. Biomedicines. 2021 Feb 8;9(2):166. doi: 10.3390/biomedicines9020166. PMID: 33567576; PMCID: PMC7914732.
[7] Zhou Y, Hu C, Qi W, et al. Anti-β2GPI-domain I antibody is associated with extra-criteria manifestations in a large prospective antiphospholipid syndrome cohort in China. Lupus Sci Med. 2023 Aug;10(2):e000924. doi: 10.1136/lupus-2023-000924.
[8] Nakamura H, Oku K, Amengual O, et al. First-Line, Non-Criterial Antiphospholipid Antibody Testing for the Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome in Clinical Practice: A Combination of Anti-β2 -Glycoprotein I Domain I and Anti-Phosphatidylserine/Prothrombin Complex Antibodies Tests. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr;70(4):627-634. doi: 10.1002/acr.23310.
[9] Liu T, Gu J, Wan L, et al. Anti-β2GPI domain 1 antibodies stratify high risk of thrombosis and late pregnancy morbidity in a large cohort of Chinese patients with antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2020 Jan;185:142-149. doi: 10.1016/j.thromres.2019.11.029.
[10] de Laat B, Pengo V, Pabinger I, et al. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study. J Thromb Haemost. 2009 Nov;7(11):1767-73. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03588.x.
[11] Chighizola CB, Pregnolato F, Andrade D, et al; Antiphospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and International Networking (APS ACTION). Fluctuation of Anti-Domain 1 and Anti-β2 -Glycoprotein I Antibody Titers Over Time in Patients With Persistently Positive Antiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheumatol. 2023 Jun;75(6):984-995. doi: 10.1002/art.42459.
[12] Sloan EE, Kmetova K, NaveenKumar SK, et al. Non-criteria antiphospholipid antibodies and calprotectin as potential biomarkers in pediatric antiphospholipid syndrome. Clin Immunol. 2024 Apr;261:109926. doi: 10.1016/j.clim.2024.109926 . 





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