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重磅成果 | 亚辉龙CHILI多中心研究正式发表：壳酶蛋白联合机器学习模型，精准识别慢乙肝关键治疗窗口

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是我国重要的公共卫生问题。持续的乙肝病毒感染可导致肝纤维化，并进一步进展为肝硬化甚至肝细胞癌。近年来，国内外指南均将显著肝纤维化（F2及以上）作为启动抗病毒治疗的重要依据。然而，由于肝纤维化早期症状隐匿，部分患者即使转氨酶（ALT）水平正常，仍可能已存在明显肝损伤，如何准确识别达到治疗阈值的患者成为临床关注的重点。
近日，深圳亚辉龙联合国内多家顶尖三甲医院共同推进的壳酶蛋白多中心临床研究项目取得重要成果，相关研究论文正式发表。研究采用深圳亚辉龙化学发光检测体系检测壳酶蛋白（Chitinase-3-like Protein 1，CHI3L1），证实壳酶蛋白是评估慢乙肝肝纤维化的优质无创生物标志物；进一步结合可解释性机器学习模型后，可显著提升显著肝纤维化的识别效能，为慢乙肝患者风险分层及抗病毒治疗时机评估提供了新的临床依据。


壳酶蛋白是近年来备受关注的新型肝纤维化生物标志物，主要由活化的肝巨噬细胞和肝星状细胞分泌。研究表明，壳酶蛋白参与肝脏炎症反应、细胞外基质重塑及肝纤维化进展等关键病理过程，其血清水平与肝纤维化严重程度密切相关，因此被认为具有良好的无创评估潜力。
作为亚辉龙壳酶蛋白多中心临床研究项目的重要成果，本研究共计纳入347 名受试者，包含 303 例研究队列与 44 例独立外部验证队列。研究结果显示，血清壳酶蛋白浓度与肝纤维化严重程度高度相关，指标水平随纤维化分期（F0~F4）进展呈阶梯式持续升高。
在诊断效能评估中，壳酶蛋白表现出优异的鉴别能力：在整体慢乙肝人群中，区分轻度纤维化（F0-F1）与临床关键的显著纤维化（F2-F4），AUC 达到 0.840，大幅领先 APRI、FIB-4 等经典无创评分及各类传统血清纤维化指标（图1）。


在慢性乙肝临床管理中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）是最常用的肝损伤评估指标之一。然而，ALT升高主要反映肝细胞炎症活动，并不能完全反映肝纤维化程度。部分ALT持续正常的慢性乙肝患者体内仍可能存在明显肝组织损伤，甚至已经达到显著肝纤维化（F2）或进展期肝纤维化阶段。由于ALT正常加上缺乏典型临床症状，这部分患者往往难以及时被识别，从而错失最佳抗病毒治疗时机。
值得关注的是，在该研究纳入的慢性乙肝患者中，63.0%的患者ALT水平处于正常范围。研究进一步发现，壳酶蛋白在这一特殊人群中仍保持优异的诊断性能：
  • 识别肝纤维化（F1-F4）的AUC达到0.899；
  • 识别显著肝纤维化（F2-F4）的AUC达到0.839；
  • 识别进展期肝纤维化（F3-F4）的AUC达到0.884。
  • 在所有分析中，CHI3L1均优于APRI、FIB-4等传统指标。
此外，在纳入肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）数据的患者亚组中，壳酶蛋白同样展现出更优的诊断效能。无论是识别显著肝纤维化（F2-F4）、进展期纤维化（F3-F4）还是肝硬化（F4），壳酶蛋白的AUC均明显高于肝脏硬度测量值（LSM），提示其在肝纤维化风险评估中的应用潜力。
上述结果表明，即使转氨酶水平正常，壳酶蛋白仍有助于发现潜在肝纤维化患者。值得关注的是，在本研究纳入的肝弹（FibroScan）检测亚组中，壳酶蛋白在显著肝纤维化、进展期纤维化及肝硬化的识别中均表现出优于肝脏硬度测量值（LSM）的诊断效能，为临床早期干预提供了更多参考依据（图1）。

图1：CHI3L1对不同乙肝亚组不同肝纤维化阶段的诊断效能


为进一步优化显著纤维化（F2）的诊断效果，研究团队将壳酶蛋白与多项常规血清标志物、经典纤维化评分相结合，搭建了 XGBoost、随机森林、支持向量机、逻辑回归、决策树五大机器学习模型，通过五折交叉验证及外部队列开展综合评估。
数据显示，决策树模型综合性能最为突出：在整体慢乙肝人群中，鉴别显著纤维化 AUC 高达 0.923；针对 ALT 正常这一特殊人群，模型 AUC 仍可达 0.895；在 44 例独立外部验证队列中，模型 AUC 为 0.900，充分证明模型具备良好的稳定性与泛化能力，可适配不同临床场景使用。
研究采用 SHAP 可解释性分析进行特征溯源。结果表明，壳酶蛋白在整个诊断模型中的贡献占比达到 62.2%，是影响判断结果的核心指标，其次为 IV 型胶原、FIB-4 与透明质酸。
该结果进一步凸显了壳酶蛋白在肝纤维化评估中的核心地位，也显示出其与机器学习模型协同应用的潜力，为慢乙肝精准分层提供了新的思路（图2）。

图2：机器学习模型性能对比图、SHAP 特征贡献占比分析及外部验证结果图


ALT正常慢乙肝患者隐匿性肝纤维化的早期识别，以及抗病毒治疗时机的科学评估，始终是临床管理中的重点与难点。依托亚辉龙iFlash全自动化学发光免疫分析平台，亚辉龙联合国内多家顶尖三甲医院开展的壳酶蛋白多中心临床研究，进一步积累了壳酶蛋白在慢乙肝肝纤维化无创评估中的循证证据。研究结果表明，壳酶蛋白能够较好反映肝纤维化进展程度，在显著肝纤维化（F2及以上）识别方面展现出良好的诊断性能，尤其在ALT正常患者中仍具有较高的临床应用价值。同时，研究进一步探索了壳酶蛋白与可解释性机器学习模型的联合应用，为提升肝纤维化分期评估效能提供了新的研究思路。
未来，随着更多多中心研究成果的陆续发布，壳酶蛋白有望为慢乙肝患者风险分层、抗病毒治疗时机评估及长期随访管理提供更多循证依据，助力慢乙肝精准诊疗的规范化发展。




参考文献

Explainable machine learning incorporating CHI3L1 enhances liver fibrosis staging in chronic hepatitis B: The CHILI multicenter study[J]. Digestive and Liver Disease, 2026.




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